冷冻干燥技术旨在通过升华移除水分，从而在低温下稳定对热敏感的药品，尤其是生物制品。理想的产品应具有饱满的形态、多孔的海绵状结构以及均匀的色泽。然而，在实际生产中，塌陷、喷瓶是常见的破坏产品结构、影响药品质量和安全性的严重缺陷。对这些现象的深入分析，必须贯穿于从处方设计、冻结过程、初级干燥到次级干燥的整个工艺链条。
 

　　一、 塌陷：结构完整性的丧失
 

　　塌陷指冻干饼结构的局部或整体性崩塌，形成空洞或致密区域，是产品在干燥过程中失去了刚性多孔结构的直接表现。
 

　　根本原因： 产品的温度超过了其关键温度阈值——共晶点或玻璃化转变温度。
 

　　1. 物理化学机理：
 

　　对于晶体产品： 其临界温度为共晶点。在冻结阶段，溶液中的溶剂(水)和溶质在达到其共晶点温度时共同结晶，形成固相骨架。在初级干燥(升华干燥)阶段，如果产品温度高于其共晶点，冻结的溶剂会局部熔化，形成的液态水会溶解周围的固体基质。随着升华界面的推进，这些被溶解的区域无法支撑上方的固体结构，导致孔道闭合、结构塌陷。升华产生的水蒸气在穿过这些已塌陷的致密层时受阻，会进一步加剧塌陷区域的扩展。
 

　　对于非晶体/无定形产品： 这是生物制品和许多蛋白类药物更常见的情况。溶液在冻结时形成的是非晶态冻结浓缩物，而非晶体。其临界温度是玻璃化转变温度。在Tg'(冻结浓缩物的玻璃化转变温度)以下，物料呈坚硬的玻璃态，具有足够的机械强度以维持多孔结构。如果在初级干燥时产品温度高于Tg'，物料会从玻璃态转变为橡胶态，粘度急剧下降，流动性增加。在自身重量和冰升华产生的界面张力作用下，橡胶态的基质无法维持其微观结构，从而导致宏观上的塌陷。塌陷后的产品水分难以逸出，并在后续储存中更易降解。
 

　　2. 诱发因素分析：
 

　　处方因素：
 

　　塌陷温度低： 产品本身的共晶点或Tg'过低是内在风险。例如，蔗糖的Tg'约为 -32°C，而甘露醇(晶体)的共晶点较高，约为 -1.5°C，因此以甘露醇为赋形剂的处方更不易塌陷。
 

　　赋形剂选择不当： 使用低Tg'的糖类(如果糖)或不具备保护作用的电解质，会显著降低整个体系的塌陷温度。
 

　　工艺参数因素：
 

　　过高的板层温度： 这是最直接的原因。在初级干燥阶段，为加速升华而设置过高的板层加热温度，会使产品温度逼近甚至超过其临界温度。
 

　　过高的真空度： 箱体压力过低，虽然升华驱动力大，但会削弱气体对流导热，导致热量无法有效从板层传递到产品升华界面，反而可能为了维持升华而被迫提高板层温度，间接引发塌陷。同时，极低的压力会降低产品的表观塌陷温度。
 

　　冻结速率不当： 快速冻结会产生小冰晶，形成细小且曲折的孔道，增大升华阻力。慢速冻结产生的大冰晶则形成更通畅的孔道，有利于升华，产品结构更稳固。对于某些产品，缺少退火步骤是问题所在。退火可以使小冰晶再结晶长大、使结晶性成分结晶更充分，从而提高塌陷温度并降低升华阻力。
 

　　二、 喷瓶：物料的无序损失
 

　　喷瓶是指部分或全部产品从容器(通常是西林瓶)中逸出，轻则在瓶壁、瓶口形成粉末状或片状粘附，重则导致产品损失。这不仅造成收率下降，更可能污染冻干机腔体和相邻产品，引发交叉污染。
 

　　根本原因： 在冻结阶段，产品内部或底部残留的液态水在升华初期迅速沸腾、气化，产生足以将固体物料喷出的爆发性蒸汽压。
 

　　诱发因素分析：
 

　　冻结速率与形态：
 

　　“壳状”冻结： 这是喷瓶最常见的原因。当药液灌装到西林瓶后，与制冷板层接触的底部和侧壁首先冻结，形成一层冻结外壳。这层外壳将中心未冻结的液体密封在内。随着升华开始，真空环境使被封存液体的沸点急剧下降，迅速达到沸腾状态，产生大量蒸汽。这些蒸汽瞬间冲破上方的冻结外壳，将未干燥的物料一并带出。
 

　　处方因素：
 

　　富含泡沫： 在灌装前，药液中若含有大量气泡或容易起泡，冻结后气泡被固定在冻块中。在真空环境下，气泡膨胀，成为喷瓶的“气源”。
 

　　溶液浓度与粘度： 浓度过低、粘度小的药液更容易在冻结时形成不均匀的壳状结构。
 

　　工艺操作因素：
 

　　预冻结束后的泄压操作： 如果在预冻结束后、抽真空开始前，先向箱体内注入空气(即使是无菌空气)，箱内压力回升可能导致部分已冻结的产品表面发生微融。当再次抽真空时，这些微融的液体迅速汽化，引起喷瓶。
 

　　升华速率过快： 在初级干燥初期，过快地提高板层温度和降低箱体压力，会使升华界面热量输入过于剧烈，导致产品表层以下的部分冰晶瞬间大量升华，蒸汽来不及通过已干燥层的孔隙逸出，压力积聚而引发喷瓶。
 

　　三、 综合防治策略：基于质量源于设计
 

　　1.处方优化： 这是根本。通过筛选合适的赋形剂，如使用高Tg'的糖类与聚合物组合，可显著提高产品的塌陷温度，增强冻干饼的机械强度。
 

　　2.工艺开发与表征：
 

　　确定关键温度： 必须通过差示扫描量热法测定产品的共晶点/Tg'，并通过冻干显微镜直观观察实际塌陷温度。这是设定安全工艺窗口的基础。
 

　　优化冻结工艺： 采用受控的慢速冻结或引入退火步骤，可以有效改善冰晶形态和大小分布，消除壳状冻结，从根本上预防喷瓶，并为高效、安全的升华干燥创造条件。
 

　　设计稳健的干燥曲线： 初级干燥的板层温度和箱体压力必须设置在能确保产品温度始终低于其临界温度的范围内。通过过程分析技术(如电阻法、气压温度测量法)实时监控产品温度和升华界面推进情况，是保证工艺稳健性的关键。
 

　　设备与容器确认： 确保冻干机板层温度均一性良好，避免边缘产品因受热过多而塌陷。同时，西林瓶的几何形状和传热性能也会影响冻结和干燥行为，需在工艺放大时予以考虑。
 

　　结论：
 

　　冻干药品的塌陷、喷瓶并非孤立的偶然事件，而是处方组成与工艺参数不匹配所触发的必然结果。对共晶点、玻璃化转变温度等核心物理化学参数的深刻理解，是解析这些缺陷的钥匙。通过质量源于设计的理念，在研发早期进行系统的处方筛选和工艺表征，设计出远离临界状态的、稳健的冻干工艺，是杜绝这些外观缺陷、确保药品内在质量与生产成功的途径。