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冻干问题解决方案(博医康冷冻干燥机技术大讲堂七)
更新时间:2016-08-12 点击次数:2311

冻干粉针异常现象寻根问底
     在冻干粉针的生产过程中,经常会出现一些异常情况,影响产品质量。生产人员必须从产品的处方设计、生产工艺参数、生产环境的控制、操作员工的卫生情况等多方面进行有效控制,并对生产设备、洁净区环境、冻干曲线等进行有效验证,才能有效地避免冻干产品的异常现象,提高产品质量。
现象一:含水量超标
冻干粉针剂质量标准中规定的含水量较低。造成其含水量超过标准的主要原因是:装入容器的药液过多,药液层过厚;干燥过程中供热不足,使其蒸发量减少;真空度不够,水蒸气不能顺利排出;冷凝室温度偏高,不能有效地将水蒸气捕集下来;冻干时间较短;真空干燥箱的空气湿度高;出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿等。
    措施:生产人员须针对不同原因采取相应的解决方法。如按药液体积调整西林瓶规格,减少装液厚度,一般应控制在10~15毫米;加强热量供给,促进水分蒸发;检查真空度不高的原因,排除泄露点或真空系统的异常;降低冷凝器温度在-60℃以下;重新试制冻干曲线,确保冻干制品含水量合格;对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理,尤其是易吸潮的制品更要注意;制品出箱时的温度要略高于生产环境温度。
现象二:喷瓶    喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下,制品冻结不实;或升华干燥时升温过快,局部过热,部分制品溶化成液体,在高真空度条件下,少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出而形成。
    措施:为了防止喷瓶,应严格控制预冻温度在共熔点以下10℃~20℃,并保持2小时以上,使药品冻实后再升温。同时升华干燥时的供热量要控制好,适当放慢升温速度,且控制温度不超过共熔点。这样可以克服喷瓶现象。
现象三:外观不合格    冻干粉针的正常外观应是颜色均匀,孔隙致密,保持冻干前的体积、形状基本不变,形成块状或海绵状团块结构。但是,如果溶液重量浓度大于30%,则制品易出现收缩、塌陷、不饱满的情况。另外,干燥时冻结的表面zui先脱水形成结构致密的干燥外壳,下面升华的水蒸气从已干燥表层的分子之间的间隙逸出。这时如果溶液浓度太高,分子之间的间隙小、通气性差,水蒸气穿过阻力较大,大量水分子来不及逸出,在干燥层停滞时间长,使部分已干燥药物逐渐潮解,会使制品体积收缩,外形不饱满或塌陷。如果药液重量浓度低于4%,在抽真空时,药物会随水蒸气一起飞散;或在干燥后变成绒毛状的松散结构,在解除真空后,这种结构的物质会消散,使制品成空洞状。还有一种情况是药液浓度太低,使制品疏松易引湿,同时由于比表面积过大,使制品容易收缩,干燥的成品机械强度过低,一经振动即分散成粉末而粘附于瓶壁。
    在冻干工艺方面,如果药液厚度大于20毫米,干燥时间延长,也会造成产品外观不合格。另外,在开始冻结时降温速度快,使制品形成细结晶,密度大,升华受到阻力较大,水分不易蒸发掉,制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过慢,冰晶成长时间较长,则易发生浓缩,致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。
    措施:合理设计冻干溶液的配方。一般重量浓度在4%~25%之间为宜,*浓度在10%~15%。若浓度低于4%,可适当添加赋形剂(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若浓度较高时,则必须控制冻干制品厚度,或降低浓度,改用大的容器灌装药液。冻干过程中降温速度应控制在每小时降低5℃~6℃。在一期升华干燥阶段,制品温度应低于共晶点,升温不宜快,控制在每小时5℃左右。如果加热过快,在制品有大量水分时,温度超过其共晶点,就会导致制品溶化,外观出现缺陷。在二期升华阶段,虽然此时制品中含水量已较低,但要将温度控制在安全温度以下,否则会有结块。另外,制品包装的气密性不好,在有效期内也会出现外观不合格甚至内在质量不合格。
现象四:制品冷爆脱底    其主要原因是预冻阶段没有将制品冻结实。如果在制品尚没有*冻结实的情况下,系统就开始对箱体抽真空,这样当压力达到某一数值时,尚没有冻结好的部分就开始蒸发沸腾,产生放热现象,而其本身温度急剧下降,到达共晶点温度时,产品冻结,随之开始出现爆瓶脱底现象。随着压力的继续下降,温度也相应下降。一般冻干机的真空泵能达到0.1毫巴以下,这就是说箱内的药品温度达到-40℃左右。由于西林瓶底与下部的板层没有以上的蒸发冷冻特性,故在短时间内西林瓶承*如此大的温度差而导致西林瓶冷爆脱底。
    措施:解决冷爆脱底问题需要生产人员严格执行预冻参数,确认将制品冻结实后再抽真空。(史同生)

 

 

相关链接:
    冷冻真空干燥技术被广泛地应用于抗生素制品、中药、保健品等约700多个品种的生产中。冻干粉针是通过冷冻干燥技术,将需要干燥的药物溶液预先冷冻成固体,然后在低温、高真空度条件下,使药物从冻结的固态不经过液态直接升华的方法来获得的。冻干粉针制品除须符合一般注射剂的质量要求,如无菌、无热原、无异物外,还应为完整的冻干块状物或海绵状物,具有足够的强度,不破碎成粉,外形饱满、不收缩,色泽均匀,含水量低,多孔性好,加水后能迅速复溶。 (文章出处:中国医药报63(总第2976期) )

 

 

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