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制药工业冻干技术的现状及发展趋势
发布时间:2015-03-18 点击次数:1455

摘要:本文通过分析真空冷冻干燥设备、工艺和理论研究的现状,找出其存在的问题,预测今后的发展趋势。并对冻干技术在制药行业中的应用进行综述。 关键词:制药工业 真空 冷冻干燥 现状及发展 

⒈引言 
近几年来,真空冷冻干燥(简称冻干)技术发展非常迅速,国内尤为突出。在15年前,国内制造医药用冻干机主要以上海医分、上海鸿宝、浙江真空为主。经过近十年的市场竟争和优化组合已形成近12家。其中以爱德华-天利、上海泰事达的冻干技术代表zui高水平、其次北京中天速原、上海东富龙代表中国高技术,其它厂家技术属国内中等或以下水平。冻干产品由zui初的血制品、疫苗、生物制品到化学药品,再发展到中草药、保键品及纳米金属粉未的制备、文物保存等。生产冻干制品的厂家由初期卫生部直属6大生物制品研究所、省市级或一些地区性生物制药厂和兽药用生物制品厂,发展到现在的近百家厂与冻干相关的企业,甚至目前还在不断地重组和发展。冻干基础理论研究也从80年初兴旺起来,中国制冷学会第6专业委员会每4年举办一次全国性的冷冻干燥学术交流会;干燥学会每两年召开一次学术交流会;中国真空、食品、生物工程等有关会议,都有冻干方面的文章发表;还有多所高等院校和科研所在研究冻干过程的传热传质和制品冻干工艺,发表论文数篇,出版了多本专著。许多研究生在作有关冻干方面的论文。可以肯定的说,冻干设备、工艺和理论研究已经取得了可喜的成果,但也存在着不足之处,本文将分别予以论述。  
⒉冻干设备的现状及发展趋势 
    制药用冻干机其技术性能已经基本成熟,国内也制定了行业标准。但标准技术含量与目     前GMP要求相去甚远。北京天利和中天速原、上海东富龙、南京药机等厂家生产的医药用冻干机,在国内应用已能替代进口设备,自动冻干过程、自动压盖、自动在位清洗和在位消毒灭菌等功能齐全,制造质量、自动化程度较好。上述公司均通过ISO9001质量体系认证,其中北京天利已获得欧洲CE认证。只是残余水分在线测量系统、过滤器FI装置、个别电器元件、制冷压缩机与配件、真空泵、卫生级压力真空阀门等尚需进口或国外在中国合资公司。  
医药用冻干机还存在着许多不足,个别企业仍然处于仅仅仿制如英国BOC EDWARDS和美国STERAS Finn-Aqua等公司的结构,有的根本没有吃透国外同行设计与制造的原理。除此之外,国产冻干机生产厂家由于综合技术素质不同、设计结构和制造工艺也不同,没有统一标准。尚有以下不足之处: 
⑴部分厂家产品搁板温度不均匀,造成冻干产品含水率不均匀,产品残余含水量的合格率受影响。其原因: 
①搁板温度的测定与控制以热媒体进(出)口处为主参数,而且实际搁板表面温度均匀性、搁板与搁板之间的温度差是否真正达到标准要求仍是一个疑问?温度的均匀性需要进行验证。所以经常有一些用户反映的冻干小瓶内残余含水量不一致,有的相差很大,没有达到产品设计残余含水量标准。 
②搁板结构设计是否符合热传导特性。搁板表面的平整度如从整体平板表面上进行直尺测量似乎在设计要求内,实际上在局部部位如搁板表面塞焊点位置打磨后有凹痕和另一面内部折流条间断焊所产生的热胀冷缩后外平面形成凹痕,这种加工工艺直接影响搁板至制品/托盘的热传导性能。现在北京天利、中天速原、华东泰事达的搁板结构设计表面无塞焊点、且由新工艺处理(绸面),表面经特殊工艺处理后非常平整,无需进行机械切削所带来的热应力所

致变形。这是值得国内一些厂家借助与启发。 
③加热(冷)媒体传热特性、或流程设计有些缺欠,热媒体总管至每块搁板的流量均匀性是否基本一致。热媒总管分配设计可以参照板式热交换器流量分配方式,或把多根软管较集中在一起。 
④受干燥箱体壁面温度或托盘壁面温度的辐射热和传导热影响,导致搁板上温度场成上凹抛物线即搁板周边制品升华速率约是中间部分的2倍左右。这是国内所有冻干机机制造商存在的缺陷。国外一家日本公司采用“壁面温度控制技术"基本上解决这一问题,这一技术就是箱体与搁板组件之间加一可进行制冷或加热的换热管,其温度变化跟踪于搁板温度即两者温度保持一致,使制品冻干质量再现性一致即重复性一致,避免箱体温度对搁板温度辐射热的影响,但设备成本大大增加。 
⑤有的用户冻干小瓶没有用可抽屉式托盘框、或散溶液时托盘。这种托盘是由不锈钢材料制作的,在冻干时长时间地受热胀冷缩时发生热变形。现在国外已开始应用无菌薄膜成形的托盘例子。 
⑵一些厂家水汽凝结器内冷凝管组件设计结构(无论是立式多组同心盘管、还是卧式水平蛇管布置)均迟后于上一些公司的水平。主要体现:在盘管表面冰霜不均匀、冷凝面积没有完全利用,导致干燥箱内真空度比冷凝管冰霜均匀性较好时差。 这种冷凝器结构对于水分含量较少的小瓶冻干影响不大,对含水量较多的托盘散装溶液冻干时由于冷凝器冰霜不均匀(即入口处明显大于出口处的冰霜厚度),致使升华过程时间延长。 国内有几家公司仿美国STERAS Finn-Aqua公司的内置隔离阀(也称蘑菇阀/推进阀)冷凝器结构,这种结构从外形看确实是对一些用户具有很大的吸引力,由于没有吃透国外公司设计的内涵,导致冷凝器结构中看不中用,其原因: 
①水蒸汽运行时隔离阀具有阻挡作用,部分水蒸汽再次返弹至干燥箱内; 
②靠近隔离阀背面冰霜少、几乎没有,冷凝面积利用率大大降低,不如多增加一些冷凝面积来得可靠;④这种结构导致真空泵的抽气口位置很难达到比较合理性; ④内置隔离阀阀座焊接没有进行加工和热处理,设备新的时候真空密闭性可以,设备运行一段时间后 
焊接热应力的释放和系统材料承受热胀冷缩因素导致密封性能越来越差。 外置隔离阀(一般用蝶阀)有二种结构设计为冻干机厂家推荐: ①卧式冷凝器内部有多组水平蛇形管结构,氟利昂工质由分液器均匀分配和上进、下出供液方式,蝶阀入口位置设置在卧式筒体中下部,抽气口位于筒体zui后适当部位,使其符合水蒸汽运行特点、且阻力为zui小;  
②立式冷凝器内部为多组同心盘管,同样氟利昂工质也是由分液器均匀分配和上进下出供液方式,蝶阀入口位置设置在立式筒体中侧部,抽气口位于筒体底部,除霜水容易排尽。 ⑶冷凝器的除霜方式 
目前大多数厂家采用50-60℃WFI或纯水进行热水喷淋+淹没。这种方法对于小型1m2以下冻干机问题并不突出。对于工业型冻干机每批冻干后进行热水除霜其注射用水或纯水耗量是非常大的,如对一台5m2冻干机一年耗去WFI或PW约170吨(300天计)。 
如果设备本身是压力容器的话,那么采用100-105℃纯蒸汽除霜是一个非常理想的办法,对一台5m2冻干机来说其耗蒸汽量约30kg/h;如果设备不具备压力容器资格,那么采用真空除霜方法也是一个不错除霜方法,同样对于一台5m2冻干机利用纯水或WFI约15kg/B。 ⑷冻干系统真空控制技术理念也不相同: 
国内大多数厂家采用80年代初国外同行提出的通过有限空气的泄漏来改善冻干系统冻结制品对流换热所获得的热量,称为有限空气/N2泄漏法或称校正漏孔法。这种方法在90年代初遭到欧美等国FDA的责疑,从无菌性、安全性角度出发是不恰当的。这种方法不能用于




 
 
一次干燥期间,只能用于二次干燥初中期。原因: 
①现在冻干机的真空测量系统多以皮啦尼规(或称电阻真空规)为测量手段。这种真空规是一种相对真空计,出厂时校正以空气为标定,而实际上冻干机测量在前半小时内以空气为主,然而在以后大多数时间内测量的以饱和水蒸汽压为主和极少量的空气分压的全压过程。如果通过有限空气的泄漏,虽然冻干系统冻结制品容易获得热量,但使真空计的测量带来30-50%的误差。所以不能确保同样产品批与批间的真空测量的再现性一致。为了提高真空测量精度及卫生要求,已有多个厂家在使用电容式薄膜真空规。 
②如果在二次干燥期间为了使冻结制品具有比较稳定的升华速率,可以说是一种非常好的调节冻干*真空度的方法。但是不能应用于一次干燥阶段,由于空气比重较水蒸汽大,空气在真空中运行速度明显迟后于水蒸汽在真空中运行速度,使得水蒸汽运行过程中受到空气阻碍,水汽凝结器入口处冰霜厚度明显大于出口即形成倒锥形态,反而使系统制品升华速率降下来,冻干时间延长,严重的话使水汽凝结器入口处冷凝管发生冰堵,导致冻干过程中断和制品报废。这种冰堵现象在散装溶液冻干中是非常明显的。 
③无菌工作区域虽是100万等级,但它是相对无菌级别。无菌区域仍有可能低于0.2μ颗粒、灰尘等由有限泄漏阀进入冻干系统内,药品被污染可能性仍存在。 ④空气(或氮气)导入时,发生了突发停电事故,立即造成真空恶化。 对有限泄漏装置进行改进,以便于可应用于一次干燥期,将该装置安装于真空泵与罗茨泵之间,微调阀安装可逆式步进电机并受控于一个*的真空度值,使真空度记录曲线近似于直线而不是锯齿形真线。 
⑸制冷系统中制冷压缩机是冻干机的心脏部件,由于种种因素导致压缩机故障率仍然相当多。其原因: 
①多数公司采用以R22为制冷剂的一次节流中间不完全冷却方式的制冷系统,R22热力特性不如R502或R404A/R507(R502不符合《蒙特利尔议定书》规定的环保要求,已被陶汰)。压缩机供应商样本资料中均标注蒸发温度-50℃作为R22双级压缩机安全范围。从目前的绝大多数冻干品冻结点或共晶点均为-30℃左右来讲,使用R22双级压缩机已足够。当二次干燥过程中,冷凝器有一个轻负荷至零负荷的过程,冷凝器温度继续下降至-65℃以下。压缩机长时间在低于-65℃以下时(有的公司样本标注-80℃),会引起下列现象:    a.系统制冷机排温高、油润滑条件恶劣,甚至使润滑油碳化引发压缩机故障;   b.压缩机制冷效率大幅度下降,功耗大大增加,容易使电机发热,导致烧损; 
  c.系统蒸发器冷冻油粘度增加,使回油发生困难。                                                          
②制冷系统清洁度、干燥度、真空度不符合制冷标准规定的工艺要求。 
③有的厂家水汽凝结器内部冷凝管组件结构设计不合理,如管路太长、压损增加、回油发生困难。 
④有的制冷系统为避免二次干燥期间长期零负荷运行所引起的故障,加装了多重保护措施,除了压缩机本身安全保护外如增加了压缩机电机发热保护、热气旁通等,这些均以牺牲压缩机功耗为代价,并不是较好的方法。 
⑤有的产品在工厂进行无负荷试运行未达到150h磨合期(包括磨合期后的冷冻油及时更换)和负荷试验未进行仔细调整,产品就仓促出厂,到了用户地使用时故障率不断。 ⑹真空泵选择: 
①选择双级旋片真空泵作为系统空气排除方式,虽然可以达到冻干系统的真空度要求,但二次干燥期间,系统真空度已处于13~1Pa范围,此范围气体属粘滞流和分子流过渡状态,真空泵内油蒸汽处于无规则运动状态,发生油蒸汽的返流现象。如果选择单一的旋片真空泵应在泵口处安装油蒸汽收集装置。目前已有更好的方法如用螺杆式或者四瓜式无油真空泵来替




 
 
代,但必须与罗茨泵组合才能达到系统的真空度要求。 
②选择单级(或双级真空泵)+罗茨泵组合是一个非常恰当办法,既可以大大减少低压强下油蒸汽返流的现象,又可以使低压强下气体运行具有直线性,有利于冷凝器冰霜均匀,冷凝面积充分利用。 
③目前还未见到备份的真空泵+罗茨泵组合,只有2台真空泵+1台罗茨泵组合,如果罗茨泵出现故障那系统真空度及抽速难以保证。 
⑺冻结制品*冻结晶体结构是药物活性品质的保证。多数厂家只表示可以达到冻结温度,没有可控的适合不同制品的冻结速度。 
⑻多数厂家所标注的搁板zui低温度是多台压缩机同时运行所达到的zui低温度,但如其中出现1台压缩机故障的话,依靠其余压缩机将搁板达到设计规定的zui低温度可能性很小,这个值得厂家的研究与思考。 
制药用冻干机设备的研究方向和发展趋势是: 
①提高冻干设备的安全性、可靠性、适用性和经济性4个方面的综合能力。 安全性是指设备在运行过程中不会直接或间接造成药品的污染和对人体的伤害;适用性是指能满足绝大多数药剂生产厂家对冻干的不同要求;可靠性是指冻干设备运行的故障应减少到zui低程度,或在规定使用周期内无故障现象;经济性是指从设备运行开始到设备停止运行所耗能是zui低的或者运行总费用是zui少的。 ②设备所控制的工艺参数。 适合制品理化特性、细菌活性的冻结速率和升温速率的控制,一次干燥期间基本恒定的升华速率即具有一定精度范围的真空度和针对已干燥制品的残余含水量的二次干燥期间的冷凝器温度控制,及利用湿度传感器测定内部的水汽分压或者叫露点温度来直接确定干燥结束点。 
③小瓶自动输出输入装置。 
  a.自动批量输出入装置:该装置由灌装流水线上装入与搁板数相同的小瓶框架,装置由轨 道运载到已全开箱门处并由搁板对接上,由皮带传动一次性置于搁板上。冻干完后由装置一次性拉出箱外已由搁板对接上的自动批量输出装置。   b.定高输出入装置(自动小车):该装置是一层一层地装料,即小车在灌装线上装满一层搁板上小瓶托架,然后小车由轨道自动地到达对应的冻干箱已打开的小门前,对接上所需装的搁板并一次性输入一块搁板上。冻干完后同样一层一层地自动出料。这是目前上较流行的方法。 
  c.与灌装线联合输入至冻干箱门口处对应位置,计数小瓶数(与搁板等宽),然后由推入装   置一排一排地推入搁板上,冻干完后由箱内拉出装置一层一层地往外输出至联动线。 ④开发全自动无人操作、免维修型冻干机。 
  a.冻干机上每一个执行件或动力件可在线监控、记录、显示,从装料开始、冻干、出料、CIP/SIP等通过设定时序与冻干工艺曲线,实现全自动无人操作型冻干设备,以满足GMP对设备的过程管理要求。 
  b.冻干设备中的心脏部件目前多用活塞型制冷压缩机,由于低温型螺杆压缩机特有的优良性能如可靠性、低的能耗、无级能量调节功能,将成为未来冻干机的心脏部件的替代。 ⑤为提高大型原料用冻干机(30m2-40m2以上)的效率,开发TWIN冷凝器、不停机交互真空除霜方式和螺杆压缩机能量调节等技术,以使冻结制品升华速率始终保持zui大恒定值,缩短冻干时间、降低能耗。  
⒊冻干工艺的现状及发展趋势   
目前,研究冻干工艺的人员比研究冻干设备的人员要多。研究冻干工艺的品种也越来越多,




 
 
如下有: ⒈医药方面: 
①西药生产:培养剂、荷尔素、维生素、抗菌素等; 
②中草药生产:人参、鹿茸、灵芝、冬虫夏草、山药、枸杞、蜂王浆等; ⒉医疗卫生方面:血浆、动脉、皮肤、角膜、器官组织等。 
⒊生物制品方面:活菌菌苗、活毒疫苗、其它生物制品如人白细胞干扰素、尿激素等 ⒋食品工业 
①水果类;桃、梨、苹果、香蕉、草莓。 ②蔬菜类:葱、菠菜、洋葱、胡萝卜。 ③肉类:牛肉、牛肝、鸡肝、。 
④水产类:虾、海带、海参、扇贝。 
⑤其它类:蜂蜜、幼竹鲜汁、紫草红色素、“勿忘我"鲜花等。 
⒋材料学方面:陶瓷和金属粉未、微米和纳米级超细粉未等制备。 
⒌其它:动植物标本、植物生长和土壤研究、考古和古书画复原、放射性同位素和核废物处理等。 
一些大学的低温与生物研究所所开发的冻干工艺都没有从理论上进行优化对比处理,不能算是*工艺,从实验室走入生产车间还应该进一步优化,使其适合于产业化、快速、节能的要求。 
西药、血液制品和生物制品的冻干工艺比较难,工艺成熟与否关系重大,产品质量直接关系到人的生命。所以研究人员比较少,研究成果有一定时间的保密性。西药冻干的问题是染菌,一但染菌就会造成重大事故。生物制品则要更加严格,除染菌外还要防止菌种变异,保持活菌活毒的活性。在冻干过程中要加入添加剂和保护剂,这是技术水平很高的工作,国内外有不同的冻干保护剂,我国6大生物制品研究所之间也各有妙方。 生物体的冻干工艺研究已经提到了日程上来,美国夏威夷大学把冷冻干燥过的老鼠精子放在蜜封的玻璃瓶里,在室温保存三个月后恢复水份;用这些精子使老鼠卵子受精,结果培育出了新一代幼鼠。东北大学博士研究生将灰鼠皮肤去毛冻干后在沈阳药科大学作药理实验证明了与新鲜皮肤的药理作用相同,复水后在生物显微镜下作组织观察,与鲜皮细胞组织基本相同。现正在国家自然科学基金的资助下,与中国医科大学合作开展家兔角膜的冻干实验研究。 从上述的冻干工艺现状分析不难看出,今后冻干工艺的发展方向应该是: 
①应用先进的低温生物显微镜、扫描电镜等仪器,着重研究冰晶体的尺寸来优化工艺系数,制定出*冻干工艺曲线,完善冻干产品质量检查的标准、降低冻干产品的价格。 ②西药和生物制品的冻干工艺应该走向标准化,以提高冻干产品质量为重点,使冻干过程中所有的保护剂或添加剂更简单、更规范。加强经验交流,走共同进步之路。 ③开展生物冻干工艺的研究,争取快出成果,用于提高人类的健康水平。 ④纳米材料制备工艺的研究,着重在于制取粉未细度均匀、高纯度。  
⒋冻干基础理论的研究现状及发展趋势  
真空冷冻干燥技术的理论研究可概括为低压空间、低温传热传质的理论研究和热物性参数与其测量方法研究三大部分。其中低压低温传热传质理论研究进行得比较早,成果比较明显,目前公认的冻干模型可归纳成3种: 
①1967年Sanda11等提出的冰界面均匀后移的稳态模型(URIF); ②1968年Dryer等提出的准稳态模型; 
③1979年Litchield  等提出的吸附-升华模型。

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