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博医康冻干技术之冻干制剂经验总结
发布时间:2015-11-11 点击次数:1173

简言:博医康一直致力于小试、中试、生产型真空冷冻干燥设备的研发、生产。在长期服务客户的过程中,发现冻干制剂生产问题频发。现特收集整理冻干制剂成功的经验供广大用户参考。



博医康经典机型 实验室中试冻干机 Pilot2-4MD

概述:
一、冻干制剂机理
    冻干机体积硕大,总不免让人产生难以驾驭的错觉。其实,从冻干机理来看,冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块,然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下,物体的沸点、熔点等热常数都相应降低,因而,箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱,被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后,便完成了一个冻干过程。

冻干操作中zui为关键的环节当数对制品共熔点(或共晶点)温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去,那么成功也就为期不远了。所谓共熔点,就是溶液全部凝结的温度。
    常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种对共熔点(或共晶点)温度的要求并不需要过于,一般来说,专家们可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得。当制品开始结冰的时候,浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升,这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候,专家们录得的温度就大致接近于共熔点(或共晶点)温度。

在共熔点(或共晶点)之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断,都会造成冻干品质的降低或能量和时间的消耗。zui直观的方法,是根据制品的形状来判断。一次干燥后期,大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去,墙面的水线不断下降一样,专家们可以观测到制品上面也有一条水线不断下降,直至消失。水线消失,也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法,可以根据箱内压力的变化趋势来加以判断,当大部分被抽去以后,箱内的压力将不断下降,直至呈现线形。第三种方法,可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后,专家们会发现,制品的温度与搁板的温度会越来越接近。
    为了缩短干燥时间,除了可在预冻阶段的晶形做文章以外,还可以在升华阶段适当地掺入气体,使真空值在一定范围内波动(一般不宜超过30Pa)。这种办法使热传递方式不再是靠热传导,还增强了热对流的方式,加快了水分解析的速度。

二、预冻速率

预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。通常介绍冻干理论的书籍都会提到,降温速率越大,溶液的过冷度和过饱和度愈大,临界结晶的粒度则愈小,成核速度越快,容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后,物料内形成的孔隙尺寸较小,干燥速率低,但干后复水性好;相反,慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶,冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大,有利于提高干燥速率,但干后复水性差。这样说当然没有错,可是不要忘记,这种理论是在受热均匀的前提下得出来的,然而普通冻干机厂家所提供的冻干条件却没有这么理想,所谓快冻慢冻,可不是导热油降温快慢一句话可以了得的。

快冻慢冻分为以下几类:1、板温降得较快,且板温比品温低很多,则制品底部先冻结产生结晶,但上部液体仍较热,所以不至于瞬间全部结晶,结晶会缓慢生长,就得到了慢冻的效果。2、板温降得较慢,板温与品温相差不大,则制品整体均匀降温,并形成过冷,当能量积累足够时,瞬间全部结晶,得到了快冻的效果。3、板温降得很慢,并在低于共熔点的适宜温度保持(或缓慢降温),则制品形成较小的过冷度,液体中先出现少量结晶,继续降温结晶生长,得到大结晶,这即是真正的慢冻。4、制品浸入超低温环境(如液氮),整体瞬间结晶,形成极细小的晶体(或处于无定形态),这即是真正的快冻。

根据对瓶装制品搁板预冻过程的研究,样品初温越高,料液上下部分的温度梯度越大,冰晶生长速度越慢。溶液若慢速降温,则形成冰晶比较粗大,冰界面由下向上推进的速度慢,溶液中溶质迁移时间充足,溶液表面冻结层溶质积聚也就多。因而导致上表层的溶质往往较多,密度较高,而下底层密度较小,结构疏松。同时,在不同的预冻温度下冻结的样品,干燥后支架孔径处有明显差异。预冻温度愈低,支架孔隙直径愈小。这种分层现象,在骨架差的制品上体现得zui为明显,或者底部萎缩,或者中间断层,或者顶部突起,或者顶部脱落一层硬壳,不一而足。

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