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阿奇霉素冻干粉针剂试制的实用工艺
更新时间:2021-05-08 点击次数:1154

本品系采用阿奇霉素无菌冻干粉针剂,按干品计算每mg效价必须>600阿奇霉素。其操作过程为:单位原料—称量—配剂—除菌过滤—灌装—半加塞—冷冻干燥—轧盖—灯检—贴签—入半成品库—待检合格—外包装—成品—入库。

本产品从西林瓶的清洗、灭菌到灌装,都在联动生产线上进行,只是配剂在局部百级的洁净室中进行,胶塞和铝塑盖的消毒在双扉灭菌柜中进行,使用时在万级洁净区 的局部百级环境中进行操作。灌装后进行半加塞,装满一托盘后立即加套圈送入干燥箱冻干,待冻干结束后压塞、出柜送入轧盖、灯检、贴签。我们将试制的三批产品按药典进行全面检测,*符合药典要求并作为GMP产品认证产品上报。还作为国家认证小组对冻干生产线通过GMP认证的验收依据。试制工艺过程如下:

1.在配制好的阿奇霉素粉针剂溶液要除菌过滤时,取消了常规的粗滤、精滤几道复杂工艺,而几种不同的孔径的滤膜重叠在一起,全过程一次完成,达到了除菌效果,比分几次过滤造成损失要少得多,且药液澄清透明无毛点,符合GMP要求。

其具体的方法是:使用一只容量2000ml的筒式除菌过滤器,在滤器底部支撑板上先放一层绸布后,将ф0.2μm滤膜放在绸布上,再放一张绸布和ф0.45μm滤膜,把微孔滤膜孔径最大的放在最上面,在其上再放一层绸布,以免加药液时冲破滤膜,全部装好再蒸汽灭菌(>121℃,30分钟),使用前加灭过菌的纯水冲洗滤膜和连接收液管内壁,然后再作发泡试验,确定滤膜无破裂后,就可正式过滤药液,过滤速度可调节进气压力,由于容器装量有限,若药液量大,第一次滤完可继续加药液,继续除菌过滤,(2000ml筒式过滤器可一次除菌15000ml至20000ml药液或其它溶液),若扁型滤器也可采用同样方法只是附加一个贮液桶,通过实验确定最大过滤量后,可一次完成除菌。若要加活性炭进行吸附少量变性变质和色素的产品,最好以纸浆布氏漏斗粗滤去碳后,再以上述方法除菌。

2.使用不锈钢限位器。产品冻干后,在干燥箱内进行真空压塞封口时,为了不受产品的数量限制,各层搁板上可放置不锈钢限位器,使不同规格的产品都可同样进行压塞封口,保证产品小瓶不被压坏。

具体方法:先用游标尺测量好瓶子高度,再加上胶塞在瓶口上的1/2厚度就是不锈钢限位器的高度,如瓶子高度42mm胶塞在瓶口上高2mm,不锈钢限位器高度为43mm,冻干前就将以消毒的限位器放在搁板四个角,中央再放一个,这样就能保证压力的均匀,不受制品瓶子数量的限制。若同一产品使用几种不同规格的容器时,只要求每层搁板四个角上放置与容器相适应的限位器就能做到一次压塞封口,确保每种规格产品质量,需要考虑两个问题:①全箱产品浓度一致;②药液在容器内的高度做到一致,就能确保产品残余水分符合规定的指标。

3.在容器小,冻干产品装量多的情况下,再无法用双倍水样法和真空压力回升法来确定冻干何时结束时,可采用注射用水与产品一起冻干,根据注射用水升华完毕就可确定产品冻干的结束时间。

具体方法是:若冻干一种从未接触过的产品用7ml的西林瓶冻干5ml的药液时,就可先取3只空瓶,先加注射水2ml进行冻结后再往每瓶中加4ml的药液放置在观察窗口边,若瓶底的冰升华完毕,就可结束冻干压塞,封口,其残余水分低于3%以下。原理是产品升华比注射水升华过程所受的阻力大,但此时冰升华的水气分子还必须通过药品的干燥层,当增加的2ml冰升华完,比单纯5ml药液升华后的含水量要更低一些。

4.在冻干过程中利用冻干机自身系统调节真空度,并控制在8-13Pa,而大部分时间真空泵不运转,全程时间可缩短6-8小时。在冻干最初阶段,真空泵一般停止30分钟起动一次,每次运转5-7分钟,但冻干后期真空泵每隔2-3小时才运转一次,时间约5分钟,节约了能源(水电)和机器的磨损,提高了产品的质量,降低了成本。

5.当某些产品溶液冻结后,由于蒸发面积大,瓶口小,无法使用半加塞冻干时,只好直接敞开瓶口冻干,待冻干结束后取出产品瓶,用手工无菌操作将丁基胶塞盖在瓶口上,任其自然摆放,再送入能自动压塞的冻干机干箱内抽真空2小时,真空度控制在40Pa左右时,再进行自动压塞封口,出箱后经高频火花真空检测仪,逐瓶检测,其真空率高达99.5%左右。例如:给***公司加工冻干产品,用直径42mm高73mm瓶口内径12mm瓶子规格50ml,实际装量20ml,血浆在容器内的高度21mm。显然再用12mm直径的半加塞会延长升华时间,只好敞开瓶口冻干1300瓶血浆,待冻干结束后,将全部产品取出,用摄子夹上已消毒干燥好完整的丁基胶塞;逐瓶盖上重新整盘放入干箱搁板上,关上箱门,抽真空2小时,控制真空度在20-40Pa进行箱内自动压塞,取出用高频火花真空检测仪逐瓶检测,结果只有3瓶无真空,只占0.023%。另外加工***产品,用7ml规格西林瓶,每瓶灌装5ml敞口冻干,共冻干1525瓶。冻干结束后取出;采用上述同样方法,出箱后经检测有8瓶无真空,占总量的0.525%。

6. 在冻干箱对产品预冻时,由于产品共熔点温度低,冻干箱冷却温度达不到要求温度时,可利用产品在真空升华时的吸热,降低产品自身温度,使其冻结更坚实,不致因冻结不*,使产品加热升华时起泡,溢出瓶口造成冻干无法继续进行并且造成重大损失。例如:我们在冻干***产品时,该产品共熔点温度-45℃——-50℃,但设备搁板只能降温至-38℃— -39℃,加热就冒泡,我们就只好抽空2小时,产品温度降至-45℃,从而解决了该产品的冻干难题。最近我们给***加工一种冻干产品,要求产品温度低于-40℃,但由于当时室温高达40℃,冷冻机冷凝器水温28—30℃,当两台制冷机使冷阱降温到-43℃时,开始抽真空,突然冷阱泄漏使大量空气进入冷阱,其温度回升到-20℃,制品温度也回升至-33℃。这种情况下两台制冷机只有集中向冷阱制冷使冷阱温度又降至-43℃,重新开始抽真空2小时后,产品温度靠自身升华吸热从-33℃降至-40℃,在不影响产品质量的前提下最终完成了该产品冻干任务。详见下表:

产品自身吸热降温统计表

时间

制品温度(℃)

冻干箱/冷阱温度(℃)

真空度pa

1

2

3

4

搁板℃

冷阱℃

冻干箱

冷阱

17:00

-37.2

-38.2

-36.8

-35.2

-40.7

-40.2

23.6

23.2

18:00

-34.1

-36.3

-33.7

-32.5

-29.3

-28.2

232

232

18:41

-34.1

-36.3

-33.7

-32.5

-28.3

-28.2

232.6

232.6

19:44

-40.2

-41.1

-40.7

-39.6

-45

-64.9

7.4

0

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